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      轉移性結直腸癌維持治療中國專家共識
      2016-02-18 01:06:10   來源:37度醫學網   作者:  評論:0 點擊:

       近年來,隨著臨床新藥和現代生物藥物的引入,轉移性結直腸癌(mCRC)的治療效果已取得長足的進展,患者反應率、無進展生存時間(PFS)和總生存時間(OS)均有所改善。大量臨床研究顯示,對于初始化療或聯合靶向藥物治療獲益的mCRC患者,維持治療可 延緩癥狀復發或進展,在延長患者PFS的同時,可明顯減少不良反應,提高患者的生活質量。雖然目前國內外有很多維持治療的臨床研究,但對于維持治療的合適 人群、方案的選擇和時機,尚缺乏指南意見。因此,在中山大學附屬腫瘤醫院徐瑞華教授的領導下,集合國內多位專家的意見與建議,形成了中國首個晚期結直腸癌 維持治療的專家共識,并已全文發表在《中國癌癥雜志》〈ChineseJouranlofCancer〉上。本文特邀徐瑞華教授綜合相關臨床證據和專家的共識意見作一闡述。

              維持治療的必要性和適合的人群

              維持治療的定義和必要性維持治療是指mCRC一線治療一段時間后,達到最佳療效且處于疾病穩定狀態時,采用低強度、低毒性藥物持續治療,以延長患者的PFS、減少不良反應、延緩腫瘤相關癥狀的復發時間和提高患者生活質量。

              對于從一線標準化療±靶向治療中獲益的患者,有三種治療模式可以選擇:①持續治療:持續標準化療或聯合靶向藥物,直至疾病進展或毒性反應 不耐受;②維持治療:標準高強度治療中停用某些毒性明顯的藥物而采用低強度、低毒性的藥物持續治療,一般采用一線化療中的一種藥物、與一線藥物無交叉耐藥 的另一種藥物或靶向藥物,維持劑量相對較小;③間歇治療:完全停用化療和靶向藥物。

              OPTIMOX1研究顯示,維持治療與持續治療的療效相當,但前者顯著降低了不良反應,提高了患者的生活質量。OPTIMOX2研究證 實,與間歇治療模式相比,維持治療的臨床療效較好。在OPTIMOX2研究中,mCRC患者接受改良FOLFOX7方案治療6個周期后停用化療,直至出現 疾病進展(無化療間歇組)或改良FOLFOX7方案治療6個周期后繼以簡化5-FU/LV方案維持治療,直至出現疾病進展(維持治療組)。結果顯示,維持 治療組患者的OS和PFS均優于間歇治療組(OS:23.8個月對19.5個月,P=0.042;PFS:8.6個月對6.6個月,P=0.0017)。 因而與其他兩種模式相比,一線治療后的維持治療對于mCRC患者是非常必要的,是適合多數患者的一種治療策略。

              適合維持治療的患者人群一線治療3~6個月后獲得最大益處,不能耐受持續聯合化療±靶向藥物毒性反應的mCRC患者,適合采用維持治療。

              一線治療的方案和時長

              一線治療的方案對于可以接受高強度治療的mCRC患者,推薦的一線治療方案包括XELOX、FOLFOX、FOLFIRI和 FOLFOXRI,均可加用貝伐珠單抗,FOLFOX和FOLFIRI方案可加用帕尼單抗或西妥昔單抗(僅KRAS/NRAS野生型)。

              一線治療的時長一般化療2~3個月,大多數患者會獲得最佳療效,4~6個月后部分患者因神經毒性、骨髓抑制等不良反應需停止標準化療。 2014年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)轉移性結直腸癌診療指南中建議的一線治療時長為3~6個月。多項臨床研究顯示一線治療3~6個月后患者如達到最佳 療效,即可進入維持治療階段。

              美國國家癌癥綜合網絡(NCCN)指南強烈建議在使用FOLFOX或CapeOx(卡培他濱+奧沙利鉑)化療3個月后停止奧沙利鉑,如果 出現不可接受的神經毒性則應更早停止,繼續維持方案中其他藥物治療滿6個月后或直至腫瘤進展,已經出現神經毒性的患者不應再使用奧沙利鉑,直至神經毒性接 近消失。

              維持治療的方案

              單用化療藥物的維持治療考慮到中國的國情,很多患者在一線治療階段由于經濟原因無法使用靶向藥物而僅使用化療,對于這類患者,可以采用單用化療藥物維持治療。

              在XelQuali研究中,不可手術切除的mCRC患者接受CapeOx一線治療4個周期,達到疾病穩定的患者繼續接受卡培他濱單藥維持 治療。結果顯示,所有納入研究的患者中位PFS為6.7個月,中位OS為20.5個月。接受卡培他濱維持治療的患者中位PFS為8.1個月,中位OS為 23.1個月。轉換為卡培他濱單藥維持化療的患者所有等級不良事件(神經病變、腹瀉和嗜睡)發生率均大幅下降。提示短程CapeOx治療后卡培他濱單藥維 持為mCRC患者提供了有效且耐受性較好的治療選擇。該方案通過限制奧沙利鉑輸注次數而使不必要的累積神經毒性反應降到最低,對患者和醫療服務提供方而 言,其成本更低且使用更便捷。

              卡培他濱單藥維持治療方案在我國mCRC患者人群中得到了充分驗證。中山大學腫瘤研究所開展了一項mCRC患者CapeOx方案一線治療 后采用卡培他濱維持治療的Ⅱ期臨床研究。124例初治mCRC患者接受CapeOx方案中位治療6個周期后,62例無疾病進展的患者可選擇停藥觀察或繼續 口服卡培他濱(1000mg/m2,每日2次)直至出現疾病進展或不可接受的毒性反應,其中22例患者接受了維持治療。結果顯示,在研究結束時(中位隨訪 20個月),維持治療組中86.3%的患者仍然存活,因此無法計算OS。維持治療組患者的中位疾病控制時間(DDC)顯著長于停藥觀察組(14個月對9個 月;P=0.041)。今年其后續的多中心隨機Ⅲ期臨床研究公布結果。共納入274例mCRC患者,接受CapeOx或FOLFOX化療18~24周后被 1?U1隨機分組,接受卡培他濱維持治療或觀察隨訪。結果顯示,維持治療組患者PFS顯著優于無治療觀察組(10.43個月對7.82個 月,P<0.001)。

              維持治療組中2例(1.5%)患者因不可耐受的毒性反應停藥,大多數患者可以耐受。

              與之相似,北京大學腫瘤醫院開展了另一項卡培他濱用于一線化療后mCRC患者的研究。結果顯示,維持治療組預后顯著優于無維持治療組。兩 組患者的中位至疾病進展時間分別為9.0個月和6.5個月(P=0.007),OS分別為40.4個月和21.9個月(P=0.015)。在接受維持治療 的患者中,所有不良事件經過支持治療均可控制,未導致停藥。

              化療和靶向藥物聯合維持治療對于一線采用化療和靶向藥物聯合治療有效的mCRC患者,推薦選用毒性較低的化療(氟尿嘧啶類)和靶向藥物維 持治療。其中貝伐珠單抗+卡培他濱維持治療的證據最為明確。荷蘭開展的CAIRO3研究中,mCRC患者在CapeOx+貝伐珠單抗一線治療6個周期后, 隨機接受貝伐珠單抗+卡培他濱維持治療或停藥觀察,至出現疾病進展再使用CapeOx+貝伐珠單抗治療。結果顯示,維持治療組的PFS優于停藥觀察組,在 生活質量評估方面,維持治療組患者的評分與停藥觀察組相比差異無統計學意義。德國AIO0207研究中,mCRC患者接受氟尿嘧啶類+奧沙利鉑+貝伐珠單 抗方案治療24周后,隨機接受氟尿嘧啶類+貝伐珠單抗維持治療、貝伐珠單抗單藥維持治療或停藥觀察。結果顯示,三組患者第一次進展時間(PFS1)分別為 6.2個月、4.8個月和3.6個月。如考慮延長至首次進展的時間,氟尿嘧啶類聯合貝伐珠單抗是較好的維持治療方案。

              單用靶向藥物維持治療在一線采用化療和靶向藥物聯合方案治療獲益的患者中,如不能耐受即使較低毒性化療,也可單獨使用靶向藥物維持治療。 MACRO研究評估了mCRC患者在CapeOx+貝伐珠單抗治療后接受貝伐珠單抗單藥維持或CapeOx+貝伐珠單抗持續治療的效果。結果顯示,兩組患 者中位PFS(9.7個月對10.4個月)、中位OS(20.0個月對23.2個月)和緩解率(49%對47%)差異均無統計學意義,但持續治療組患者的 腹瀉、手足綜合征和神經病變等毒性反應發生率明顯高于維持治療組。MACRO-2研究中,接受FOLFOX+西妥昔單抗治療8個周期的患者繼以西妥昔單抗 單藥維持治療或FOLFOX+西妥昔單抗持續治療。結果顯示,西妥昔單抗維持治療的效果也不劣于持續治療(PFS:8.9個月對9.8個 月,P=0.09;OS:23.6個月對22.2個月,P=0.54;緩解率:47%對39%,P=0.33)。

              研究還表明,2種或以上靶向藥物聯合維持沒有明顯獲益,還增加了不良反應程度,由此不建議表皮生長因子受體(EGFR)和血管內皮生長因子(VEGF)靶向藥物聯合治療。

               一線治療失敗患者后續治療中的維持方案

              目前尚未在一線治療失敗、接受二線或以上化療或聯合靶向藥物治療的患者中開展維持治療相關研究。但在這種情況下,治療原則和方案選擇可參考一線治療中的推薦意見。

               維持治療策略的綜合評估和展望

              綜上所述,臨床醫生需要對mCRC患者進行全程管理,綜合考慮生存期和生活質量的雙重獲益,此外,需要考慮的因素還包括患者意愿、工作生活狀態和經濟情況,以選擇最恰當的治療模式。

              維持治療對于大多數的mCRC患者是非常必要的,是一種低毒穩效的治療策略,可以明顯減少不良反應,提高患者的生活質量。

              在維持治療方案的選擇上,對于化療聯合靶向藥物治療有效的mCRC患者,推薦靶向藥物聯合低毒的化療藥物(氟尿嘧啶類)維持治療;對于一 線治療階段僅使用化療藥物的患者,可以單用低毒性的化療藥物維持治療。卡培他濱單藥維持的證據最為充分明確,且在我國mCRC人群中得到了充分驗證。口服 卡培他濱單藥維持治療在便利性方面更有優勢,也有利于提高患者的依從性。

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