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      瑞德西韋治療COVID-19是否有效?
      2021-03-22 18:21:08   來源:   作者:  評論:0 點擊:

      關鍵字: 瑞德西韋 | COVID-19
      全球視野抗擊新冠
      2019年12月,嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)首次被鑒定并被命名為2019新型冠狀病毒病(coronavirus disease 2019, COVID-19)的病因。在Covid-19治療藥物研究中,已對幾種治療藥物進行評估,但尚未證明抗病毒藥物的有效性。目前,地塞米松已被證明可降低死亡率且以接受有創機械通氣的患者獲益為最大。瑞德西韋(GS-5734)是一種病毒RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑,既往研究發現具有抗SARS-CoV-1和中東呼吸綜合征(MERS-CoV)的體外抑制活性,近來發現瑞德西韋還具有體外抑制SARS-CoV-2活性的作用并在Covid-19早期有希望作為候選治療藥物。另外,在靈長類動物恒河猴的實驗中,接種MERS-CoV后12小時予瑞德西韋治療可減少肺部病毒水平及肺損傷程度。
      最新研究推介
      為評估瑞德西韋治療Covid-19的臨床有效性和安全性,新近有研究對實驗室證實的Covid-19成年住院患者進行了一項三期、隨機、雙盲、安慰劑對照的適應性平臺試驗(adaptive platform trial)。
      對象和方法
      納入來自美國、丹麥、英國、希臘、德國、韓國、墨西哥、西班牙、日本和新加坡的1 062例患者,按1:1隨機分組(541例分配至瑞德西韋組,521例分配至安慰劑組)。入組重癥新冠肺炎患者(納入流程及人口統計特征和基線評估見圖1,表1),并符合如下條件之一:需要機械通氣;輔助氧療;呼吸周圍空氣時指脈氧≤94%、呼吸急促(呼吸頻率≥24次/分)。


      將患者分別納入瑞德西韋組(第1天給予200毫克負荷劑量,第2天起每天給予100毫克,給藥至第10天或直至患者出院或死亡)或安慰劑組(按相同時間表給藥,與活性藥物相同體積)。為保證盲法,在缺乏匹配安慰劑條件的地區,瑞德西韋和安慰劑輸注時采用不透明的袋子包裹輸液袋,輸液管亦不透明以支持盲法。所有患者均按各試驗醫院護理標準接受支持性護理。此外,當醫院有Covid-19其他治療的書面政策或指南,患者可以接受這些治療。反之,從第1天至第29天期間,禁止使用其他試驗性治療藥物或其他Covid-19特定治療藥物(即已上市藥物的超適應證用藥,此類藥物納入本次研究前可以使用)。
      療效觀測指標
      主要結局指標為新冠肺炎患者直至恢復的時間,即28天內達到表1s中類別1-3中的第1天計算。
      表1s 分類量表評估的臨床狀況

      主要的次要結局指標為第15天時表1s中的臨床狀態;其他的次要結局指標還包括:①直至改善1個類別或從基線排序維度改善2個類別,時間點是第3、5、8、11、15、22和29天;②排序維度中臨床狀態改變的第1、3、5、8、11、15、22和29天;③直至出院或首次出現國家早期預警評分≤2分且能維持24小時;④國家早期預警評分改變的第1、3、5、8、11、15、22和29天;⑤29天內需要輔助氧療、無創通氣或高流量吸氧、有創機械通氣或ECMO的天數;⑥新出現的吸氧、無創通氣或或高流量吸氧、有創機械通氣或ECMO的發生率及持續時間;29天內的住院天數;入組后第14天和第28天的死亡率。
      次要安全性結局指標包括試驗期間出現3級和4級的不良事件、嚴重不良事件(SAE);停止或臨時中斷輸液;實驗室指標的改變。
      主要結果
      1. 瑞德西韋治療組患者的中位恢復時間為10天,安慰劑治療組患者的中位恢復時間為15天(比值比1.29,95%CI 1.12~1.49;P < 0.001)。
      其中,瑞德西韋組重癥患者的中位恢復時間是11天,而安慰劑組為18天(比值比1.31,95%CI 1.12~1.52)。排序維度基線值為4分的比值比是1.29(95%CI 0.91~1.83),為5分的比值比是1.45(95%CI 1.18~1.79),為6分的是1.09(95%CI 0.76~1.57),而7分的是0.98(95%CI 0.70~1.36)。
      敏感性分析顯示,在早期應用糖皮質激素或羥氯喹治療的患者中發現瑞德西韋治療仍有效(瑞德西韋組的恢復時間是9天,安慰劑組為14天;比值比1.28,95%CI 1.09~1.50)(圖2,表2)。


      2. 在分類量表評估中,與安慰劑治療患者相比,接受瑞德西韋治療患者更可能在第15天出現臨床癥狀改善(比值比1.5;調整疾病實際嚴重程度后95%CI 為1.2~1.9;表2)。
      3. Kaplan-Meier估計得出,至第15天瑞德西韋組與安慰劑組的死亡率分別為6.7%與11.9%(風險比0.55;95%CI 0.36~0.83);至第29天分別為11.4%與15.2%(風險比0.73;95%CI 0.52~1.03)。死亡率的不同與基線的病情嚴重度相關,基線排序維度5分的患者中死亡率差異最大(風險比0.30;95%CI 0.14~0.64)。
      恢復率比在接受低流量氧療患者(基線量表評分為5)中為最大(恢復率比為1.45;95%CI 1.18~1.79)(表2)。各亞組恢復時間率比見圖3。

      其他的次要結果(表3)
      1.瑞德西韋組排序維度改善1或2個類別所需的時間明顯短于安慰劑組(改善1個類別:中位時間分別是7天與9天,比值比1.23,95%CI 1.08~1.41;改善2個類別:中位時間分別是11天與14天,比值比1.29,95%CI 1.12~1.48)。
      2.瑞德西韋組的出院時間更短或首次出現國家早期預警評分≤2分且能維持24小時(中位時間分別為8天和12天;風險比1.27;95%CI 1.10~1.46)。瑞德西韋組的總住院時間更少(中位時間分別為12天和17天);瑞德西韋組的再住院率是5%,而安慰劑組是3%。
      3.在913例接受氧療的入組患者中,瑞德西韋組吸氧時間短于安慰劑組(中位時間分別為13天和21天),新吸氧的發生率亦明顯低于安慰劑組(分別為36%和44%)。
      4.在193例接受無創通氣或高流量吸氧患者中,瑞德西韋組與安慰劑組的中位持續時間均為6天。
      5.在573例入組時無無創通氣、高流量吸氧、有創機械通氣或ECMO的患者中,新出現無創通氣或高流量吸氧的人數比例,在瑞德西韋組明顯少于安慰劑組(分別為17%和24%)。
      6.在285例接受有創機械通氣或ECMO的患者中,瑞德西韋組的持續時間明顯少于安慰劑組(中位時間分別為17天和20天)。
      7.766例入組時無機械通氣或ECMO的患者中,新出現機械通氣或ECMO的人數比例,在瑞德西韋組亦明顯少于安慰劑組(分別為13%和23%)。

      安全性評估
      在532例接受瑞德西韋治療患者中,有131例患者出現SAE(24.6%);在安慰劑治療的516例患者中,有163名例患者出現SAE(31.6%)。其中瑞德西韋組有47例(8.8%)出現呼吸衰竭,包括急性呼吸衰竭和需要氣管插管;而上述狀態在安慰劑組中是80例(15.5%)。未發現與治療相關的死亡。3-4級不良事件在瑞德西韋組是273例(51.3%),安慰劑組是295例(57.2%)。最常見非嚴重不良事件(所有患者中至少5%發生)包括腎小球濾過率降低、血紅蛋白減少、淋巴細胞計數下降、呼吸衰竭、貧血、發熱、高血糖、血肌酐升高和血糖水平升高,這些不良事件在瑞德西韋組與安慰劑組中無差別。
      結 論
      瑞德西韋可有效促進伴下呼吸道感染的COVID-19住院成年患者的恢復。
      我的觀點
      1. 這一研究發現瑞德西韋對COVID-19治療有益,可作為治療COVID-19患者的抗病毒藥物用于臨床。在瑞德西韋為期10天療程的COVID-19住院經治患者中,瑞德西韋的療效優于安慰劑。進一步發現,與安慰劑相比,接受瑞德西韋患者的恢復時間更短,治療第15天時的分類量表評分更可能較基線改善。此外,在低流量吸氧基線(分類量表評分為5分)的患者中,瑞德西韋獲益最明顯。瑞德西韋組的全因死亡率(11.4%)比例低于安慰劑組(15.2%)。
      2. 研究還發現瑞德西韋可阻止患者病情進展為更為嚴重的呼吸系統疾病:瑞德西韋組因呼吸衰竭導致SAE的比例更低;另外,新出現吸氧、需要更高呼吸支持的比例亦明顯降低,而氧療時間、機械通氣或ECMO的使用時間均明顯減少。對應用糖皮質激素亞組的分析發現,地塞米松可能對COVID-19患者治療有益,其他的次要結局指標發生比例也更低。
      3. 2020年初,發表在Lancet雜志上的我國曹彬教授、王辰院士關于瑞德西韋治療COVID-19患者的臨床研究發現,與安慰劑組相比,瑞德西韋治療并不能加快COVID-19患者的恢復速度,也不能減少 COVID-19 患者的死亡。該研究結論與由于我國強有力的防控至瑞德西韋組入組不足、樣本量過小、意向性人群的脫漏、研究設計的隨機化(瑞德西韋:安慰劑為2:1)等有關。近來,另外一項開放標簽、隨機化研究對中-重癥COVID-19患者(基線時83%未接受氧療)應用瑞德西韋治療5天發現有臨床獲益,但未發現10天時有獲益,該研究結論考慮與研究樣本量、未采取盲法等相關。
      4. 目前,瑞德西韋已經被一些國家在突發公共衛生事件情況下作為有條件批準的COVID-19治療用藥應用于臨床,但在應用瑞德西韋后仍有較高的死亡率,這也說明對所有COVID-19患者僅單獨應用本藥治療,其療效并不明確。因此,抗擊COVID-19,目前階段可能還需要包括聯合免疫反應調節劑[如糖皮質激素、JAK1/2抑制劑巴瑞替尼(baricitinib)]、其他新抗病毒藥物或另外針對發病機制的藥物等綜合治療來增加臨床獲益。
      參考文獻
      1. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Final Report. N Engl J Med 2020;383(19):1813-1826
      2. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020;395(10236):1569-1578
      3. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;324(11):1048-1057
       

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