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      抗精神病藥所致遲發性肌張力障礙:腦深部電刺激未來可期
      2021-03-24 21:12:01   來源:醫脈通   作者:  評論:0 點擊:

      遲發性綜合征(Tardive syndrome, TDS)是長期(通常>1年)使用大劑量多巴胺能受體拮抗劑引起的一類特殊而持久的錐體外系不良反應,臨床表現異質性很高,可表現為肢體重復運動、肌張力障礙、運動障礙、震顫、手足徐動等癥狀,通常不會自行緩解,且會隨用藥時間延長而加重。

       

      使用抗精神病藥物的患者中,遲發性綜合征的發生率可達20-50%[1]。年齡增長是遲發性綜合征最大的危險因素,40歲以下年發病率約為5%,而40歲以上年發病率可達到12%[1]。抗精神病藥物的使用時間及藥物劑量的增加也會增加遲發性綜合征的發病可能,使用5年精神病藥物后的累積發病率約為20-25%[1]。經典抗精神病藥物所致遲發性綜合征的風險較高,非典型抗精神病藥物風險相對較低。關于遲發性綜合征的發病機制,一般認為是在長期使用藥物阻斷紋狀體多巴胺能受體后,后者反應性超敏所致,也可能與患者基底節GABA功能受損相關。

       

      1957年,Schoenecker[2]報道了第一例遲發性綜合征的患者,該患者在長期使用抗精神病藥物后出現口唇肌張力障礙,并且將此種運動障礙與服用精神病藥物相聯系起來。1964年,Faubye正式將“遲發性綜合征”一詞正式引入精神病學領域。一項研究[3]表明,初次接觸抗精神病藥物的年齡與遲發性綜合征發作年齡之間的間隔從4天到23年不等,平均時間約為6年;該研究同時指出,較年輕的患者從使用抗精神病藥物到出現遲發性綜合征的癥狀所需要的時間較短,并且運動障礙的癥狀進展更快。

       

      腦深部電刺激的潛力

       

      遲發性肌張力障礙(Tardive Dystonia)是遲發性綜合征中發病率較高且癥狀較為典型的一種,主要表現為頸部、軀干和四肢的某些肌群持久性痙攣,導致持續性斜頸、頸后仰或前屈、軀干扭轉、四肢運動不便和奇特姿勢等。

       

      一旦確診遲發性肌張力障礙,首先應停止或逐漸減量使用多巴胺能受體拮抗劑,不能停藥或減量后癥狀緩解不明顯的患者可使用其他藥物進行對癥治療。有研究[3]表明特定口服藥物可在一定程度上改善遲發性肌張力障礙的癥狀,如丁苯那嗪(有效率53%)、抗膽堿能類藥物(有效率44%)、苯二氮䓬類藥物(有效率56%)、巴氯芬(有效率56%)。目前,遲發性肌張力障礙最有效的非手術治療手段為局部肉毒素肌肉注射治療,83%的患者在治療后表示癥狀有明顯緩解。

       

      對于藥物治療無效的遲發性肌張力障礙患者,腦深部電刺激(DBS)是一種新興的治療方式,目前被視為C級推薦[4],由于患者本身的異質性(肌張力障礙癥狀以及原發病)以及所需刺激的異質性(不同的激活觸點以及刺激參數),DBS針對遲發性肌張力障礙的療效在不同患者中存在一定差異。并且,作為外科治療,DBS存在一定的術中及術后并發癥風險,且費用較高(約10-20萬人民幣),因此判斷患者是否具有DBS的手術指征以及確定DBS對TD的潛在療效尤為重要。

       

      針對藥物難治性遲發性肌張力障礙,盡管目前尚無已完成的隨機對照研究證明DBS的療效,但全球已有幾百例DBS治療后獲得良好療效的個案報道,這使得DBS已成為臨床上可以選擇的治療方法。然而如上所述,針對患者是否具有手術指征的判斷尤為重要:首先,應明確遲發性肌張力障礙的診斷,即有明確的長期使用抗多巴胺能藥物史,癥狀在長期服藥后出現;其次,應判斷患者是否接受了充分的內科治療而未達到理想效果;最后,應結合患者一般狀況及經濟條件決定是否開展DBS手術。建立在完善的診治過程的基礎之上,DBS治療有望成為難治性遲發性肌張力障礙患者的正確選擇。

       

       

      2021年2月,J Neurol Neurosurg Psychiatry.(JNNP,影響因子 8.272)在線發表了Oliveria等[5]的論文。作者回顧了7例嚴重藥物難治性TDS患者接受蒼白球(Globus Pallidus Interna, GPi)DBS后的結局。其中,2位患者在術后出現了刺激相關的不良反應,包括1例言語障礙,1例陣發性舌肌痙攣;其余5位患者在術后隨訪(平均隨訪時間為56.2月)中均表現出良好的癥狀改善,基于BFMDRS(Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale)運動量表評估,運動障礙癥狀在末次隨訪時較術前改善約為77.58%。

       

      根據患者的刺激參數及激活觸點,結合患者的fMRI計算患者的VTA(volume of tissue activated),發現治療效果最好的位點(hotspot)為蒼白球后側(圖1);并且,此位點與諸多腦內遠處結構(包括腦干以及大腦皮層的運動皮層)在功能和結構上有連接。

       

       

      圖1 激活觸點及GPi位置重建圖像

      圖中為大腦的冠狀位及矢狀位7T MRI圖像;紅點代表患者中激活觸點的位置,綠色為GPi的三維重建圖像

       

      目前,DBS在治療遲發性肌張力障礙時常選的靶點為GPi及丘腦底核(Subthalamus Nucleus, STN)。GPi與STN均為基底節環路的組成核團,是DBS治療運動障礙病中非常重要的靶點:如STN-DBS治療帕金森病,GPi-DBS及STN-DBS治療肌張力障礙。在Oliveria等[5]所總結的45篇DBS治療遲發性肌張力障礙的文獻報道中,90%采用GPi作為DBS的治療靶點,術后肌張力障礙的改善率(根據BFMDRS或TWSTRS術前及術后的評分)在大部分研究中均大于60%;使用STN作為DBS治療靶點的報道[6,7]幾乎均來自上海瑞金醫院功能神經外科孫伯民團隊,其術后肌張力障礙的改善率在80%左右,且在此研究中對原發精神疾病無明顯影響。

       

      Oliveria等的研究[5]使用概率圖譜方法,為提高DBS治療遲發性肌張力障礙的療效提供了進一步的參考。未來仍需更多的研究,尤其是隨機對照研究,以直接證明DBS治療遲發性肌張力障礙的療效。對于診斷明確的藥物難治性遲發性肌張力障礙,DBS療法作為一種安全的手術方式,結合目前的影像技術和先驗知識,有很大的可能有效改善患者的癥狀,未來可期。

       

      參考文獻

      [1] Mulroy E, Balint B, Bhatia KP. Tardive syndromes. Pract Neurol. 2020 Oct;20(5):368-376. doi: 10.1136/practneurol-2020-002566. Epub 2020 Jun 2. PMID: 32487722.

      [2] Wolf MA, Yassa R, Llorca PM. [Neuroleptic-induced movement disorders: historical perspectives]. Encephale. 1993 Nov-Dec;19(6):657-61.

      [3] Fariba K, Estevez R. Tardive Dystonia. 2021 Feb 9. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 32644445.

      [4] Bhidayasiri R, Jitkritsadakul O, Friedman JH, Fahn S. Updating the recommendations for treatment of tardive syndromes: A systematic review of new evidence and practical treatment algorithm. J Neurol Sci. 2018 Jun 15;389:67-75. doi: 10.1016/j.jns.2018.02.010. Epub 2018 Feb 5. PMID: 29454493.

      [5] M Oliveira L, Yan H, Algarni M, J B Elias G, Germann J, Boutet A, Hodaie M, P Munhoz R, Lozano AM, Fasano A, Kalia SK. Probabilistic characterisation of deep brain stimulation in patients with tardive syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021 Feb 9:jnnp-2020-324270. doi: 10.1136/jnnp-2020-324270. Epub ahead of print. PMID: 33563812.

      [6] Sun B, Chen S, Zhan S, et al. Subthalamic nucleus stimulation for primary dystonia and tardive dystonia. Acta Neurochir Suppl 2007;97:207–14. doi:10.1007/978-3-211-33081-4_23 

      [7] Deng Z-D, Li D, Zhang C, et al. Long-term follow-up of bilateral subthalamic deep brain stimulation for refractory tardive dystonia. Parkinsonism Relat Disord 2017;41:58–65. doi:10.1016/j.parkreldis.2017.05.010 

       

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